Родился 7 (19) января 1863 года в станице Нижнекурмоярской (ныне Цимлянского района Ростовской области). Отец, донской казак, служил военным чиновником. Поступив в Петербургский университет, на физико-математический факультет, Серафимович попал в среду революционного студенчества, в кружке познакомился с марксизмом. За участие в революционном движении (вместе с А. И. Ульяновым) и в связи с покушением на Александра III Серафимович был арестован и выслан в Архангельскую губернию. В ссылке в Пинежье написал свой первый рассказ «На льдине» («Русские ведомости», 1889). По окончании ссылки Серафимович жил на Дону под надзором полиции, продолжая свою литературную деятельность.

В 1902 году переселился в Москву, стал участником литературной группы «Среда».

Во время мировой войны Серафимович — на фронте, корреспондент «Русских ведомостей».

В 1918 году вступил в партию большевиков, возглавлял литературный отдел газеты «Известия».

С ноября 1926 по август 1929 года был главным редактором журнала «Октябрь». В 1934 году выбран в состав Президиума правления СП СССР.

В 1942 году родился его крёстный сын — Никитин Юрий Владимирович. Дед Юрия, донской казак, и семья Поповых были не только в тесных дружеских отношениях, но и близкими родственниками.

Умер 19 января 1949 года. Похоронен в Москве на Новодевичьем кладбище (участок № 1).